其退热效果会比布洛芬、对乙酰氨基酚更强吗？658配资
撰文 | 蔡泽政
在临床上，对发热儿童使用双氯芬酸钠栓的情况不在少数，使用的理由竟然是它能让孩子出汗更多，退热更快。
这个双氯芬酸究竟是什么药？临床为何不选择对乙酰氨基酚或者布洛芬？退热效果会比布洛芬、对乙酰氨基酚更强吗？它对儿童的安全性如何？一文解释清楚。
1、 双氯芬酸是什么药？
双氯芬酸钠是解热镇痛类药物（Non-steroidal anti-infammatory drugs，NSAIDs）之一，（NSAIDs）通过抑制环氧合酶（COX）的活性来降低前列腺素的合成。“经典”非甾体抗炎药，如丙酸衍生物（布洛芬、萘普生、酮洛芬等）和乙酸衍生物（双氯芬酸、氯咯酸）等，都能抑制这两种亚型：COX-1和COX-2。选择性药物的开发是为了优先阻断COX-2，主要是考来昔布，以及美洛昔康和尼美舒利等。
在2022年“婴儿非甾体抗炎药的有效性和安全性：过去20年文献的综述（Efficacy and Safety of NSAIDs in Infants: A Comprehensive Review of the Literature of the Past 20 Years）”一文中，关于的双氯芬酸的描述如下：
双氯芬酸是一种乙酸衍生物，具有明显的抗风湿、抗消炎、镇痛和解热作用。双氯芬酸在胃肠道中吸收良好，与血浆中的白蛋白高度结合，并在滑膜内外扩散。该药物主要由CYP2C9代谢，随后是葡萄糖醛酸化，并通过尿和胆道排泄排出。
与成人相比，双氯芬酸的清除率（CL）在年龄相关的婴儿中最高（1L/h/kg），随着年龄增大逐渐降低（4-7岁，0.88L/h/kg；8-12岁，0.79L/h/kg；和青少年0.70L/h/kg）。一项研究基于成人和儿童的数据开发了一个群体药代动力学模型，以确定一种新的双氯芬酸混悬液（50mg/5mL）用于儿童急性疼痛患者的推荐剂量。
基于模拟，作者得出了1-3岁、4-6岁和7-12岁儿童的AUC比值分别为1.0、1.08和1.18。此外，最高的血浆浓度变异性发生在吸收阶段，异速生长大小模型预测了CL和Vd随年龄的变化。
一项针对儿童和成人的PK荟萃分析显示，单剂量0.3mg/kg静脉、0.5mg/kg直肠和1mg/kg口服双氯芬酸对婴儿和1-12岁儿童提供足够的镇痛作用，相当于成人50mg剂量。
同样，双氯芬酸1mg/kg联合对乙酰氨基酚15mg/kg的镇痛效果与对乙酰氨基酚30mg/kg相当（联合治疗可使用较低剂量的两种药物）。与口服相比，双氯芬酸直肠给药后吸收更快，生物利用度更高，更早达到最大血药浓度。
研究还表明，在31名3个月至12岁的儿童中，静脉内给药双氯芬酸（1mg/kg）后，其可迅速穿透血脑屏障达到足以抑制COX的脑脊液浓度（范围0.5-4.7μg/L）并持续4小时。
然而，血浆和脑脊液双氯芬酸浓度之间没有相关性。疼痛复发时的中位双氯芬酸血浆浓度为104（范围70-272）μg/L。因此，需要更高的初始剂量658配资，或者应在初始剂量后3-4小时重复给药。另一项研究表明，当剂量更改为1.5mg/kg时，阿片类镇痛药的使用量减少了50%-70％（与对照组相比）。
总体而言，口服、直肠和静脉注射双氯芬酸耐受性良好，由于考虑到注射部位疼痛和感染风险，不推荐使用肌内双氯芬酸，仅在儿童呕吐或患者不能口服的情况下允许直肠途径给药[1]。
2、双氯芬酸钠的常用制剂和获批适应证
市面上常见的双氯芬酸制剂有缓释胶囊、缓释片、肠溶片、外用凝胶剂/贴剂及栓剂等。其中双氯芬酸钠栓的药品说明书中，并无儿童发热适应证、使用剂量。
图1 截选自药品说明书
3、双氯芬酸的儿童临床应用
在我国的临床治疗共识和指南等文献中，仅推荐双氯芬酸用于儿童人群的镇痛和抗炎治疗平[2-4]。且未提及直肠栓剂的使用。
1）临床药师术后疼痛管理指引（2019）[2]：口服剂量1mg/（kg·次），间隔时间8h，日最大剂量3mg/kg，适用于＞6月儿童。
2）儿童自身炎症性疾病诊断与治疗专家共识（2022）[3]、幼年特发性关节炎诊疗规范（2022）[4]：非甾体类抗炎药物可以改善自身炎症性疾病（autoinflammatory diseases，AIDs）患儿的发热和关节症状，对于以发热和关节炎为主要表现的AIDs患儿可作为基础用药。双氯芬酸适用于＞6月，1-3mg/（kg·d），3次/d，最大剂量150mg/d。
目前将双氯芬酸直肠给药用于儿童发热治疗的研究并不多。
2016年，伊朗的研究人员进行了一项涉及80名6个月至6岁儿童的双盲对照临床试验[5]。一组接受15mg/kg剂量的直肠对乙酰氨基酚栓剂治疗，另一组接受1mg/kg的直肠双氯芬酸栓治疗（n=40）。在干预前和干预后一小时测量直肠温度。比较两组的温度变化。
结果：对乙酰氨基酚组的平均直肠温度为39.6±1.13°C，而双氯芬酸组为39.82±1.07°C（P=0.37）。干预后1小时，对乙酰氨基酚组和双氯芬酸组的平均直肠温度分别为38.39±0.89°C和38.95±1.09°C（P=0.02）。扑热息痛组的平均温度变化为0.65±0.17°C，双氯芬酸组平均温度变化为1.73±0.69°C（P<0.001）。
此次的研究[5]认为，显示双氯芬酸快速降低体温的能力使该药成为儿童发热治疗的一种合适选择，尤其是那些危急条件。然而，其较短的半衰期可能会增加复发的可能性。
2021年，来自伊朗的一项研究显示[6]658配资，在1-6岁儿童身上进行：使用块随机化设计将儿童分为两组，每组45人；第一组接受高剂量的对乙酰氨基酚栓剂，剂量为30mg/kg；第二组接受剂量为1mg/kg的双氯芬酸栓剂。在给药时以及一小时和三小时后使用数字温度计测量患者的直肠温度。
结果显示给药后0到3小时，双氯芬酸组的温度变化明显大于对乙酰氨基酚组，两组的降幅分别为1.76±0.95°C、1.26±0.49°C（P=0.019）。且年龄小的患者的退热发生得更快。没有观察到严重的副作用。
研究[6]认为双氯芬酸在退烧方面更有效的原因是药物达到最大浓度的时间的不同，双氯芬酸为1小时，对乙酰氨基酚为2小时以上。但这项研究[6]尚未评估几个小时后的解热效果。研究[5]分析，考虑半双氯芬酸的半衰期（约80-120min）和对乙酰氨基酚（大约6-8h），可能在后续的几个小时里，两组发烧减少的程度情况相似。
对于高热病例，尤其是有发热风险或口腔不耐受的儿童，可以考虑使用直肠双氯芬酸，但还需要进一步研究。然而，鉴于双氯芬酸的半衰期较短，发热很可能会复发，现在推荐在发热期间使用双氯芬酸栓剂还为时过早[6]。有必要对更大的人群进行类似的研究，以调查给药后不同时间的温度控制程度，以便更好地比较这两种药物的疗效。
鉴于对乙酰氨基酚、布洛芬解热效果相当且耐受性更好，目前国内外的专家共识/指南[7-9]依然仅推荐选择布洛芬和对乙酰氨基酚作为一线治疗药物，未提及双氯芬酸。且首选口服用药，不建议使用栓剂，除非因拒绝、吞咽困难、食欲低下或呕吐而难以口服用药[6-10]。
4、双氯芬酸的不良反应
早期的分析显示双氯芬酸最常见的副作用有恶心、呕吐和胃部不适等胃肠道症状，还可能会出现导致皮疹或头晕等症状的过敏反应[11]。
2009年一项儿童双氯芬酸不良反应的前瞻性观察研究显示，380名儿童与成人遭受类似类型的非严重不良反应。各不良反应的发生率（95%置信区间）分别为皮疹0.8%（0.016，2.3）；轻微中枢神经系统紊乱0.5%（0.06，1.9）；栓剂的直肠刺激0.3%（0.009，1.9）；和腹泻0.3%（0.007，1.5）。没有严重不良事件被判断为由双氯芬酸引起，这意味着儿童中双氯芬酸的严重不良反应发生率<0.8%[12]。
5、总结
现已有布洛芬、对乙酰氨基酚这两种疗效佳又相对安全的药物，选择双氯芬酸钠栓用于儿童（尤其是＜6月幼儿）退热治疗，有些“杀鸡焉用牛刀”意味。且不符合2021年《医师法》规定内容：在尚无有效或更好治疗手段等特殊情况下，医师取得患者明确知情同意后，可以采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗。
综上，目前临床医生应避免对发热儿童使用双氯芬酸钠栓。
参考文献：
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